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BMJ:辉瑞疫苗文献遭泄露,mRNA疫苗再受质疑

近日,BMJ发表了一篇题为The EMA covid-19 data leak, and what it tells us about mRNA instability的研究。研究指出,辉瑞/BioNTech的covid-19疫苗(下文简称辉瑞疫苗)的一些早期商业批次的完整mRNA分子水平低于预期,这引发人们对如何评估mRNA这种新型疫苗平台产生质疑。

BMJ:辉瑞疫苗文献遭泄露,mRNA疫苗再受质疑

去年12月,欧洲药品管理局(EMA)对辉瑞疫苗进行分析时遭受网络攻击,该机构审查中的40多兆字节的机密信息被公布在暗网上,包括BMJ在内的几位记者和世界各地的学术界人士都收到了泄露信息的副本。这些信息来自匿名电子邮件账户,EMA目前正在进行刑事调查。

BMJ的众多文件BMJ均已审查完毕所有泄漏文件。文件显示,监管机构对开发用于商业生产的疫苗批次中完整mRNA出乎意料的低水平表示关注。EMA高级官员于11月23日发送的一封电子邮件概述了一系列问题。简而言之,商业生产并未生产出预期规格的疫苗,而监管机构也不确定其含义。EMA向辉瑞公司提出了两个“主要反对意见”,以及其他一系列希望解决的问题。

该电子邮件指出,临床批次RNA完整性/截短百分比为78%,但是商业批次RNA完整性/截短百分比为55%,差异显著。具体来说,EMA对为商业化生产而开发的疫苗批次中完整mRNA的数量意外偏低(约55%)有很大担忧,并且为何出现完整性偏低,是否与RNA不稳定性相关等根本原因尚不清楚,这种RNA完整性丧失对疫苗安全性和有效性的影响也“尚待确定”。

然而最终,12月21日,EMA授权辉瑞疫苗,并在其网站上发布的技术文件公开评估报告中指出,"在当前大流行的紧急背景下,辉瑞疫苗质量、有效性以及安全性均已达标 "。

在文件泄漏后,EMA在随后一份声明中声称,泄露的信息被部分篡改,虽然单个邮件是真实的,但来自不同用户的数据汇总,从多个文件夹和邮箱中创建了截图,并且由泄漏者添加了额外的标题。

尽管EMA已发布声明进行解释,然而对11月23日邮件中的疑问如何得到解决,从而为辉瑞疫苗开绿灯这一关键问题,并未给出具体回答。

另一方面,这些文件也为医学界提供了一个反思新型mRNA疫苗质量保证的复杂性的机会,其中包括从mRNA和载体脂质的量化和完整性到测量颗粒大小的分布和封装效率,特别值得关注的是RNA的不稳定性,它是与所有mRNA疫苗相关的最为重要的变量之一,但迄今为止,临床界很少受到关注。RNA的不稳定性不仅与辉瑞生物技术公司的疫苗有关,也与Moderna、CureVac等所有生产mRNA疫苗有关。RNA的不稳定性是研究人员开发基于核酸的疫苗的最大障碍之一。mRNA技术对冷链要求十分严格,通过将mRNA封装在脂质纳米颗粒(盒)中来解决这一技术问题。

荷兰乌得勒支大学药学教授Daan J.A. Crommelin及其同事去年年底在《药物科学杂志》的一篇评论指出, "完整的mRNA分子对其作为疫苗的效力至关重要,即使是轻微的降解反应,沿着mRNA链的任何地方,也会严重减缓或停止该链的正常翻译性能,从而导致目标抗原表达不完全 "。目前,基于mRNA的疫苗的具体监管指南尚未制定。

BMJ的特别报道指出,11月发生的事件是否构成mRNA疫苗商业化生产中的险情,目前还不清楚。进一步询问辉瑞、Moderna和CureVac以及几个监管机构,他们认为针对covid-19的疫苗的mRNA完整性可以接受的百分比是多少。也没有人提供任何具体的细节,在随后的信件中,EMA、美国食品和药物管理局(FDA)以及加拿大药品监管机构加拿大卫生部都表示,与可接受性标准相关的具体信息是为保密信息。

但是,EMA确实承认疫苗效力取决于是否存在适当量的完整mRNA,却没有评论被截断的mRNA如何影响疗效。加拿大卫生部表示,辉瑞已对商业疫苗批次中完整性降低的根本原因进行了调查,并且“对其工艺进行了更改,以确保改善完整性并使其与临床试验批次一致。”

此次风波主角辉瑞公司也拒绝评论其目标的mRNA完整性百分比是多少,不愿意谈及某些批次的mRNA完整性百分比意外偏低的原因,这也让人怀疑这种情况是否会再次发生。Moderna则拒绝回应The BMJ任何问题,而CureVac则告诉The BMJ,"现在提供细节还为时过早"。

这些信息的短缺也反映出,即使是监管机构,对于如何充分评估这项新技术的证据也缺乏确定性。

在寻求答案无果后,BMJ从Daan J.A. Crommelin得到的答案是,对于小分子量、低分子量产品,活性药物成分的完整性通常接近100%。若按照如此标准,辉瑞疫苗早前批次与其相距甚远。对于mRNA疫苗这一新型疫苗呢?答案更一无所知。

原文出处:

The EMA covid-19 data leak, and what it tells us about mRNA instability.BMJ2021;372doi:https://doi.org/10.1136/bmj.n627

原创文章,作者:梦在深巷,如若转载,请注明出处:https://www.fatiao.net/92959.html

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